细胞治疗 | 欺骗魏则西的CIK不靠谱，那CAR-T呢？

原创 2016-05-02 萝卜 咚咚癌友圈
文l萝卜

这两天，“魏则西事件”持续发酵，很多人对肿瘤免疫治疗产生了误解和不信任。有的人觉得统统都是骗钱的，都是无效的，战火甚至烧到了最近几年宣传的火热的“CAR-T”技术上。那么，到底什么是CAR-T技术，CAR-T疗效、安全性、适应症以及价格，到底如何？萝卜在这里，简单科普一下。
1. 什么是CAR-T技术？
很多咚友已经大概知道PD-1/PD-L1抗体为什么能抗肿瘤，简而言之，就是人体内天然存在着一帮能杀肿瘤的细胞，它们平时在全身四处巡逻，如果有细菌、病毒等外敌入侵，它们会立刻集结起来，把这些坏蛋赶跑。这些细胞就是淋巴细胞，其中战斗力最强大的就是T细胞。相比于细菌、病毒这样的小混混，癌细胞可以说是十恶不赦的大恶魔，因此，从理论上讲，淋巴细胞也会跑去和癌细胞死磕。
PD-1/PD-L1抗体就是帮助淋巴细胞战胜癌细胞的好帮手，它们能把癌细胞故意设置的路障清除了，所以不少病人用了以后，的确得到了实实在在的好处。PD-1抗体单药使用，甚至可以将晚期恶性黑色素瘤患者的5年生存率翻倍。目前PD-1抗体在欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌以及霍奇金淋巴瘤，今年夏天预计也会批准用于头颈部鳞癌。目前，这类药品在国内也在开展临床试验，估计两三年内在中国也会上市。
除了靠PD-1/PD-L1抗体清除路障以外，科学家还想出了另外一种帮助淋巴细胞的方法：那就是给淋巴细胞配备更高级的战斗武器（小米加步枪对付狡猾又强大的癌细胞，看来是不够的，最起码得配上飞机、大炮、坦克吧），大幅度提高他们的杀敌能力。CAR-T技术，相当于给淋巴细胞中战斗力最强的T细胞，配备了原子弹，震撼登场——给T细胞配“原子弹”的过程，运用了转基因技术，转入的基因是人工合成的，其精妙的设计浓缩了几代科学家集体的智慧，威力惊人。

2. CAR-T技术有效么？
     2012年，美国宾夕法尼亚大学的Carl June教授，开始了一项CAR-T技术应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究，治疗的第一个病人，是一个7岁的女孩，名字叫Emily Whitehead。这个小姑娘经历了九死一生，奇迹般获得了新生；从那以后，CAR-T技术逐渐名声大噪。拥有类似技术的Juno、Kite等科技创新公司，一年之内就从无人问津的几人小作坊，摇身一变，成了市值几亿美元的上市公司。4年多过去了，原本已经无药可治的小姑娘，依然健康地活着，她的家人和医生，一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金会，她本人也受到了奥巴马总统的亲切接见。


截止到目前，CAR-T技术在多种血液肿瘤中，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，表现出了不俗的疗效，接受实验性治疗的患者，已经达到了数百乃至上千人。其中50%左右（白血病病人疗效最好，最高可达90%）的患者，肿瘤完全消失，不少病人健康地活到了现在。CAR-T技术应用于白血病，最快可能在明年获得美国官方的认可，成功上市；不过，据说定价非常之高（小道消息说，可能在200-300万人民币）。
然而，除了血液肿瘤，CAR-T技术应用于实体瘤（比如肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等），可谓举步维艰、困难重重。截止到目前，还没有CAR-T技术成功运用于实体瘤的大宗报道，只有零星几个“个案报道”，但其中是不是存在不可复制的偶然性，谁也说不清楚。
CAR-T技术，为何对实体瘤基本无效？白血病的病人，癌细胞就在血管里流动，打进去的CAR-T细胞也在血管里，两军短兵相接，配备了高科技武器的CAR-T轻轻松松就把癌细胞打趴了；而实体瘤则不然，比如说肝癌，它躲在肝脏的某个角落，打到血管里去的CAR-T细胞，不一定能找到躲起来的肝癌细胞；此外，肝癌细胞非常聪明，它不仅躲起来了，还在自己的周围建造了坚固的防空洞，即便CAR-T细胞能到达癌细胞的周围，炮火猛轰，也未必能战胜对手。因此，不少学者认为：CAR-T技术，应用于实体瘤任重道远。

3. CAR-T技术安全么？
   上文已经提到CAR-T，在制作过程中，运用了转基因技术，转入的基因还是人工合成的，自然很多人关心它的安全性。
     的确，CAR-T的副作用还是很大的。小姑娘Emily回输了CAR-T细胞后，两三天内就发生了严重的发烧、低血压、休克等濒临死亡的副作用；后来，Carl June教授和他的团队，冒险给小姑娘使用了一种原本用来治疗类风湿性关节炎的药物（IL-6抗体），才将小姑娘从死亡的边缘挽救回来。
     根据目前公开报道的数据来看，CAR-T导致的严重副作用主要是两大类：一个叫做细胞因子风暴，一个是神经系统方面的副作用。所谓细胞因子风暴，就是CAR-T和癌细胞激烈交火时，火光冲天、枪弹横飞，因此不少病人会出现高烧、低血压、休克等威胁生命的副作用；2014年发表在顶尖医学杂志NEJM上的一项数据提示，30位病人接受了CAR-T治疗，100%的病人都出现了细胞因子风暴，其中27%的病人需要送到重症监护室（ICU）积极抢救。
     神经系统方面的副作用，通常表现为晕厥、头痛、神志不清等，但一般1-2周后会恢复正常，具体的原因，萝卜不知道，顶级科学家也搞不懂（难道是两军交火、震耳欲聋，把人震晕了？）
近期，国内出现了不少以CAR-T技术为核心的创业团队，有的已经开始招募志愿者；有的，明眼人一看，就是“挂羊头卖狗肉”，打着CAR-T技术的幌子，骨子里还在开展CIK，DC-CIK等十几年前欧美就已经淘汰的旧技术。广大的患者朋友，要提高警惕！

4. 为什么说CAR-T应该免费？
上文已经提到，CAR-T技术在欧美都尚未上市，在国内更处于研发的早期；CAR-T技术应用于实体瘤，更是八字没有一撇的事。此外，CAR-T技术有那么大的副作用，甚至有致死的风险。那么，根据科学研究的伦理道德，一项尚处于研究阶段的新技术，患者冒着生命危险，自愿参加试验，这其实也是为了医学的进步，做了不可磨灭的贡献，于情于理不应该收取患者额外的费用；事实上，欧美绝大部分机构，正是这么做的。
此外，由于国内有关部门监管不力以及庞大的既得利益集团的阻挠，肿瘤免疫细胞治疗这个领域，目前泥沙俱下、鱼目混珠、混乱不堪。少数医院和机构甚至没有相应的资质和安全生产的能力，在生产过程中可能会引入病毒、细菌等有害物质，危及患者的生命安全。如果，所有的新技术原则上都不得向患者收费，这些滥竽充数的骗子们就会纷纷破产；而真正有创新能力和严格质量控制的科学家们，会得到政府的资助和资本的投资，久而久之，优胜劣汰、激浊扬清，这个行业才能健康发展。

参考文献
1. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17.
2. Garfall AL, Maus MV, Hwang WT, et al.Chimeric Antigen Receptor T Cells against CD19 for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015 Sep 10;373(11):1040-7.
3. Marcela V. Maus, Joseph A. Fraietta, Bruce L. Levine, et al. Adoptive Immunotherapy for Cancer or Viruses. Annu. Rev. Immunol. 2014. 32:189–225.
4. James N. Kochenderfer, Mark E. Dudley, Sadik H. Kassim, et al. Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated With Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor. J Clin Oncol 33:540-549.
5. Jennifer N. Brudno, Robert P.T. Somerville, Victoria Shi, et al. Allogeneic T Cells That Express an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor Induce Remissions of B-Cell Malignancies That Progress After Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Without Causing Graft-Versus-Host Disease.
6. Saar Gill, Carl H. June. Going viral: chimeric antigen receptor T-cell therapy for hematological malignancies. Immunological Reviews 2015; 263: 68–89


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