pd-1进展还有真假？

免疫细胞的浸润以及随之而来的炎性反应、肿瘤坏死等，可能会让接受肿瘤免疫治疗的病人，出现一过性的肿瘤增大，或者出现其他部位的新病灶(这个也容易理解，10万伪军被我军包围和炮火猛攻，有一小搓可能狗急跳墙，朝某个方向拼死突围了嘛;但不要紧，干掉主力部队，迟早回过头来，消灭他们)，继续治疗一段时间，病灶将缩小或者至少将不再继续增大;长时间随访观察，这类病人其实可以从治疗中获得不错的收益，这样的现象，称为假进展。

大规模数据报道，大约10%的病人在接受肿瘤免疫治疗过程中会出现假进展。一项总结了487例使用CTLA-4抗体(另外一种肿瘤免疫治疗的抗体)患者资料的研究发现：存活4年以上的患者，有1/4的病人，按照原来的方法判断，最好的疗效就是“疾病进展”(也就是说，这部分病人，用了免疫治疗以后，肿瘤的大小增大了，而且一直都没有减回来，但他们活的好好的……肿瘤免疫治疗，就是这么任性，就是么神奇)。

可信？

欧洲肺癌大会上，阿斯利康公布了初步的结果：PD-L1抗体(durvalumab)+一代TKI(易瑞莎)，一线用于EGFR敏感突变的晚期肺癌，19个病人分两组: 一组直接两药连用(9个病人)，一组先单用易瑞莎然后紧跟着用两药联合(10个病人)。第一组，7个病人肿瘤明显减小，另外2个病人疾病稳定;第二组，8个病人肿瘤明显减小，1个病人疾病稳定……也就是说，高达80%以上的病人，都有明显的疗效!而且，这一次入组的病人大部分都是PD-L1低表达或者阴性的病人。生存时间等数据，目前还无法评价

看来联合是王道！

一线用于EGFR敏感突变的晚期肺癌
egfr敏感  易瑞沙本来就有60%的有效吧   pd-1增效？  是为了说明这个吗？

联合才是NO1.....

PDL1.CD4.CD8.如果都检测高表达。PD1治疗响应会高。如果没有CD4.CD8.是说可以先CAR,然后PD1.包括阿斯利康将PDL1联合TKI.响应也很高。所以，觉得目前联合用药确实数据很好。希望能早日形成有效方案。

该研究为I期临床研究，共纳入了14例转移癌患者，均为标准治疗无反应或复发者，人类白细胞抗原HLA-DPB1﹡0401阳性，肿瘤标本MAGE-A3阳性。从患者外周血纯化CD4 T细胞，通过逆转录病毒将识别MAGE-A3的TCR转导进入CD4 T细胞，体外扩增后再回输给患者。8例患者接受低剂量细胞回输，0.01×109/L-30×109/L，6例患者接受高剂量细胞回输，最高达100×109/L。  具体治疗方案见图1，14例患者中1例转移性宫颈癌、1例转移性食管癌和1例转移性尿道上皮癌患者获部分缓解，分别为15月+、4月和7月+（具体见图2、3、4、5）；而且研究显示高剂量细胞回输组患者1个月时体内重组CD4 T细胞仍可检测到，明显高于低剂量细胞回输组患者。     图1 治疗方案     图2 14例患者的诊断、回输细胞剂量和治疗反应     图3 6号宫颈癌患者治疗15个月后病情仍处于部分缓解     图4 9号食管癌患者治疗后部分缓解持续了4个月     图5 11号尿道上皮癌患者治疗7个月后病情仍处于部分缓解  该治疗的副作用类似化疗副作用，因为在细胞输注前采用了化疗药物去除淋巴细胞，主要毒性包括发热（12/14），发热通常持续1-2周，但是可控。所有患者治疗后血清中都可检测到高水平的IL-6，但均未发生细胞因子释放综合征。  该研究中采用基因工程重组的辅助性CD4 T细胞治疗转移性实体瘤，同目前研究很多的CAR-T方法不同，CAR-T方法采用的是CD8 T细胞，该治疗在血液恶性肿瘤中取得了很好的疗效，但该方法并非肿瘤特异性的，常有肿瘤外的作用，而且对实体瘤疗效差强人意。而LU博士的研究中采用CD4 T细胞，通过基因工程重组靶向MAGE-A3蛋白，该蛋白在许多肿瘤细胞上表达，如黑色素瘤、尿道上皮癌、食管癌和宫颈癌，正常成人除睾丸外，余皆不表达MAGE-A3蛋白。  该研究首次在人体上证实重组CD4 T细胞治疗安全，并对部分患者产生治疗效果，但该治疗的细胞毒机制现仍不清楚。目前Lu博士及其团队已开始II期研究，采用CD4 T细胞治疗多种其它类型的转移性癌症，观察其治疗反应。而且未来计划将基因工程重组的CD4 T细胞治疗与程序化细胞死亡蛋白-1阻滞抗体联合以进一步明确是否增加抗肿瘤疗效。

2016年4月19日，顶级临床医学杂志《新英格兰医学杂志》，刊登了一篇名为“PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma”的研究论著。关注肿瘤免疫治疗近况，熟悉PD-1抑制剂的同学们都清楚两个关键词，PD-1和Pembrolizumab，但是，面对Merkel-Cell Carcinoma可能的反应就是一脸惆怅。大叔也一样，不懂就search，依据度娘和维基百科的描述Merkel Cell Carcinoma 是一种极其罕见的恶性皮肤肿瘤，80%的MCC由于Merkel cellpolyomavirus (MCV) 病毒引起，极其罕见的意思是，美国一年1500例，中国的流行病学研究数据显示Merkel 细胞癌40年22例（从1970年到2009年）。对化疗不敏感，对免疫治疗有效。  这是一项由NCI和MSD 共同发起的Phase II单臂临床研究，总病例数26例，看好了，的确只有26例，就发表在NEJM，中国的研究者不要感觉到郁闷，NEJM要的是新颖和独特。  结论：Perbrolizumab一线治疗Merkel 细胞癌获得56%的客观有效率，病毒阳性和病毒阴性的患者均有效。  PD-1/PD-L1研发的竞争激烈程度，不言而喻，BMS的opdivo（nivolumab），MSD的keytruda（Pembrolizumab），罗氏的atezolizumab，AZ的durvalumab，Merck/Pfizer的avalumab，你追我赶，争先恐后， BMS的opdivo和MSD的keytruda 处于领先地位，均有恶性黑素瘤和2线NSCLC的适应症斩获。国内企业有恒瑞、百济和君实，均处于Phase I阶段。有一点补充信息是这样的，2015年10月22日avelumab获得FDA的突破性药物资格，该药用于治疗转移性Merkel 细胞癌(MCC)，初步的研究结果将在2016年ASCO年会上报道，但是，没有想到，MSD 率先将自己的研究结果在NEJM上发表了，那FDA先批准哪个呢？

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzAxMzE1Ng==&mid=2654931081&idx=1&sn=87546e4601f7724f0ef9837f23c0461e&scene=0&key=b28b03434249256b0b48faa3eeb90339f2a440e7156e03efcdb45432843437d351d93bbd89b13d389a22a907b90e65f6&ascene=7&uin=MjY2MjkyMDA4MA%3D%3D&devicetype=android-21&version=26031031&nettype=WIFI&pass_ticket=8tmRc%2FUy5iFGyoB6CnfPQHxQvhnZYpwvpQHVLZWzpW2gDmroHRG%2B1SFsgWrMhq2Y  咚咚圈的文

lw544578 发表于 2016-4-23 16:44
PDL1.CD4.CD8.如果都检测高表达。PD1治疗响应会高。如果没有CD4.CD8.是说可以先CAR,然后PD1.包括阿斯利康将 ...

科学家已经开始对联合治疗进行临床验证。但是Swanton指出，绝大多数突变没有靶向药物，寻找对患者无害的多种靶向药物有很大困难。因此Swanton更关注免疫治疗，免疫治疗是帮助免疫系统识别并破坏癌细胞。通过识别细胞表面分子抗原免疫系统判断外来细胞或癌细胞，癌细胞因为存在DNA突变产生异常蛋白分子有时可以形成抗原决定簇，启动免疫反应。Swanton等希望了解，在癌系统进化主干上的突变和分支突变对免疫治疗是否存在差异。2016年3月Swanton等的一篇论文中，对来自由数千患者的癌症基因组库数据的分析发现，癌细胞存在更多主干突变抗原肺癌患者生存时间更长，这类患者对免疫治疗的响应也更好。这符合逻辑，因为免疫系统对主干癌细胞的攻击能抑制更高比例的癌细胞。