PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] ; x6 y" f: g, ?5 y
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% B1 L7 Y: _9 l" q老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
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' r- F: J3 k7 m* j5 a PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明3 B( p* n7 y3 l: M! }; h9 m
1.简介
$ L/ W) C) x+ A7 P( d. k: R英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
7 r0 ^& C K' J3 u0 R7 {5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine - Y( V) q7 u( x4 c+ J" L! \( k6 V
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
0 V: \$ t5 s7 H: G' g2 ], a' N1 n分子量:410.4
! w2 p+ J, S% X) r, {. V研发药厂:诺华制药,Novartis
0 L' Z8 M$ J* w$ p& ~临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
2 t1 K" y1 ~( o* I+ j1 ?临床药:游离碱=1.1:1) V h' f+ B/ Q2 l' N
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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$ ^* b; ^8 }4 t, ]/ {2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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6 y: h7 y; G3 |2 \5 v# R8 IIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
1 I7 o9 d( r8 l1 L( Y$ Q: Z ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888131 s( n5 S4 c3 X; X
2. 剂量和给药方法2 b0 |* i2 n* U$ {; X
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。# j u) ?0 s# ]' R& G3 [8 }
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。 A" b8 X. B! V0 ~) B& ?8 C
$ a& M. o2 f' D) B 3 副作用和处理方法" r) r4 V( B: p, ?3 R/ |; x, K; n
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。: u2 A% w$ z& I- Q' b5 V
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。8 Y/ w ^/ C/ f
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。/ M+ X& i; i6 J, n' ~
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。+ l) j; s7 ?* x7 L! ?3 T" @
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。, F$ N9 G1 d& U# r' R U
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
- C# ^+ y& s# e3 F8 R! ?(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。6 H- G/ W4 i* j
注:易蒙停的使用) E$ c' P7 D: X+ n9 \
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。6 `. i! K3 r0 P2 m. H
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。& B2 K+ t: `9 S( u
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
' ~. ?) \3 k8 q. R8 I# T注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。+ N: n3 q) z) @# \9 f' e! ^
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。! I6 x3 N5 W- M6 F
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。' I$ t7 u M( A$ \! |
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。4 C7 K$ r' f- }4 ?
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。6 W7 {( Q$ m; o1 p& v
四磨汤口服液) b% Y0 e2 F0 P6 d7 X' j
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。. L2 E& Z0 w( }) [
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
: Q4 z3 g: O! N4 y9 J4 u, i乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
) J% `5 Y4 a2 a4 f/ b5 L(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。8 a6 q. n2 G# ?/ G* V! T
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
' c: l% p% G# o' w: L(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
1 Q% |6 Z4 B. r* W3 r心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。' g( M& {& d! {4 }& {
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。/ y! F# \( S( b3 Z1 ~
4 背景:
9 ~* x! M# o6 ?% ?( }$ h克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
+ [8 P8 Y' U4 Z( ], N% \. b方法: S5 M- e: K2 R( ?
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
/ R, }' {9 E. q& R% ^( \小组结果:
) ^9 u* d, D" ]15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
) [4 W6 M/ o8 o/ c* {最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
) P+ l- Q, L5 M! ^3 `5 I: [2 z+ x+ aB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
; o- w, N. s# T- p# b8 J' v结论:, i. Y( M! h) w% W
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296 s) Q, h; ]0 c) z+ a1 o
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
7 N; y; T. f, M5 x. N2 jhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
: G% W) R7 u/ K一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。, H( y: O. t5 j% _
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
% }( w5 A8 h- x, x& R/ l- uhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491' e0 n6 K1 H3 |% d0 z. j' F
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
* p( M, c2 E; z7 Q3 b9 H6 X; rhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
- u7 E5 ?8 H& x5.病人身体要求
( ]- j3 j% |7 }9 I( {(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。! [7 s( }, G' p+ t
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。9 y7 V& B4 l! L, t) J9 k* \) P o
(3)血小板≥100,000/μL。
* O. S, w$ T7 w# r1 a! W8 z4 X) ~1 ](4)血红蛋白≥9克/升。
8 _7 L5 g1 b1 {" O7 R(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
% B# x% J% w0 T. D(6)电解质水平(钾、镁等)正常。2 o6 q+ I* {6 E' y2 V/ b
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
& y( n# O9 K6 v. H3 g! P(8)能够正常吞咽药物。
- R( c, \. q; N% _6.适应对象
- U: Y" ~& ?9 @6 s(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
) F8 Q5 e/ z; ]) R$ r% |一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
, E+ d) q% K$ `. g/ Y% TCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.; W# z7 h" ^: Y+ U3 I
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
$ Q. m% W% J" f3 W$ j 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。# W2 j. F) s7 `+ m+ V+ d$ I% B( y
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
7 V0 ~. Z) e! ~4 n9 N' B! F7 xhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614! |" D: }" l u J7 y2 E0 E7 H5 V
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
& g6 T3 E3 g! z: D该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
/ K; H' C+ I! U' C5 w/ @3 oPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
3 p3 b( {9 O1 Y% e2 [http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
$ o! ^; \; E# y' B, D1 l0 T(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。# M, ~5 @; W4 f# t- ?& ]1 F- E, |
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
% H6 n e3 {8 tEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。8 N+ _! X' N; P$ H; `9 Y4 z
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer./ y- m! w8 R" e6 ~% }4 F
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474+ `" f; V) Z+ {; ^2 l$ z
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
& n4 A# @* C; z ~7 W(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。9 \2 ~7 p) _0 T* ]! C* {
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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$ x7 K! y8 u) U5 }* a2 o/ n! c6 k7 q M; K! k1 q! ?
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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) D* ^4 h. k P- q本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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