PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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9 l) A0 M) j4 M" v. ^老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
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, y( U7 ~5 s( a PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明! ]7 e4 j- j R; F& v" g
1.简介
$ ?2 J6 k0 X& u" M- H" Q! ^英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib5 ]* ^. }# A( Q+ |
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine : |) C% m- T* I5 Y# H9 ^1 C+ q
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
: A! \5 c6 n$ [0 X* N8 a# Q分子量:410.40 v3 A6 C" X3 |, \1 A: {
研发药厂:诺华制药,Novartis% R# s' S6 {2 `/ A
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
2 U. I# A2 a. }, h$ `+ p临床药:游离碱=1.1:1
0 `/ m! ~9 \% F3 E' M' N8 d5 aPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。2 q5 X/ s6 H M$ L
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 4 o( D1 w7 a0 H. G% h( e( ? M
* W) O4 k. O2 P1 @5 SIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.( i4 `: G$ o6 {$ d! m3 @
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813: o, M( k9 @, h7 [4 {! D' N# `
2. 剂量和给药方法* y" d8 Z. [' K% c6 N
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
! _, ?3 d2 U9 E# b/ [ \每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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6 F8 \7 G4 @% k- r2 v. X 3 副作用和处理方法& m+ D# c; V6 Q- Q4 e
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。8 Z0 W0 X: I$ w
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。+ p( y% B# o! _
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
# u$ R' T3 T1 T) `' p* I: y( H 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。5 a, L2 }; C% k" F* t
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。: f _2 \) P+ r$ I
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。8 K5 O c2 j2 M( M
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
) ?) Y% H6 r6 m- ]4 W- C0 n注:易蒙停的使用+ [9 w1 R9 [4 S! e t8 a- W
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
; I* B" H1 G" o% m8 O% n7 O/ Y1 I/ L若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
/ y4 t1 X: H: n/ n, h, o避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。! Y: l' f6 ^" H: K# u* @
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。4 `3 b3 H0 \# X: m4 ]2 W0 v
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。- R: y0 i @* ?% B) B- J- P5 ]
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
+ R U+ p& j+ I(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。+ _, L" ^ u$ e& `# L9 K, v
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。, M$ l. u6 {! o7 _, d
四磨汤口服液 n1 \9 a: C r7 n1 p
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。) P# e- h: F8 {
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。. Y" l, s/ e u; U4 Q
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
& D; K" t# h( p+ x(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。4 v( K9 D+ ^* u3 `
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。; B$ ~$ J# m3 I1 C" {: p2 q
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
& }4 r0 V1 x, C9 g# s心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。3 n) b' f( B6 L, Y( N
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。1 g- P/ O+ h1 ^8 R2 z' N& G v
4 背景:
) Y0 b. C% ]0 Z% D9 B o克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.4 S) u; B- ^! b4 U
方法:3 P- \) G4 H, R, \( w3 N- ]1 l! z
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。 ~8 n/ C$ Y" g: O
小组结果:( m- [2 r5 @/ c1 n: @; ^* k3 f
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
. t# G* Z; S) u最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
4 n9 b# n/ U; P2 u+ E* i9 NB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。9 \! o& G) K/ O4 t
结论:1 A3 L0 [" Z$ V i' f, r
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
2 \1 u4 }/ T$ b! h(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
8 H; t1 F3 z8 Z: R% X; vhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full( r+ Y! c1 |( t# ?' v9 G
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。4 k* k6 l: U7 u& v6 ^6 Q9 M
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
2 D* z2 u( p! o! khttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491, a0 P% L+ Z' Z& g0 u
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
3 ?) C0 g: E* c3 Xhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT014872653 P. F: q0 c; F9 P' `; F
5.病人身体要求
5 _# Z/ W2 ^1 n(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
% k, v% c) y. a. P(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
) u) Y; T& t5 j n(3)血小板≥100,000/μL。& q$ U4 O) ~! E; K6 S, q$ r' o' `$ N
(4)血红蛋白≥9克/升。
H# T6 B) d* y(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。3 g5 o# q: F. b$ i2 W5 ~6 B, |/ e
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
& |( T8 Q" P" W @0 `( z1 o6 q4 {) y(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。. T( c0 u, S5 Z7 F1 Q& B# W
(8)能够正常吞咽药物。
. u# j0 a# i1 m& O% k6.适应对象& `2 s5 }$ a7 r9 v6 B
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。' U, o% `2 n! A$ C7 s0 k. c
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。: A1 l) s! Q2 A1 y" Q5 r
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.$ g# O# A/ Z( x* h
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231" W" {/ f z- _6 J5 N
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
6 \' G" J" D4 j* I9 e4 t(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma# F$ c/ V% \2 T- a$ Q" e6 J5 m) M
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614. w$ k5 l0 z4 M3 y* K: s+ V8 c( c
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
0 m; E7 U. i, O该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
/ w0 ~2 Z" g/ P+ x/ ^- {+ E0 ?PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients2 [5 M( m* b* g' t4 U- d
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
* h( y; h5 X J) E/ z6 ^(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
& _0 g" ^# f4 ?(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
2 m2 R0 W2 \/ b; k7 rEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。 x" K$ @$ ~0 N7 Z% x0 z: K
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
4 N, C9 Z8 A" uhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204747 i- W5 H( n- [7 J
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
! y" V+ N# @. p$ F1 G% O(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
& U% Y/ e$ w9 k$ ^# b(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
6 N t5 n3 X/ X' v4 U3 L5 |=========================================================================! [! z) ]6 Q1 _( a, p
$ S) n2 j/ q8 [' U5 |; k. ^* kBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 & u- Q0 A9 ^" K8 C
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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