PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] $ b; A) J/ W1 L' r6 M. k# y) L
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3 V H6 |9 t* ] r' Z- I PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明& T/ }' y" F8 f6 E# x' w# U
1.简介6 n+ M! C! K: Y
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib/ h1 W0 @$ y* Z5 w
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
& P _8 [& ~2 ]6 Z中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
9 N# I. M0 S. b分子量:410.4
; ^! c! q2 ]& |7 `' J研发药厂:诺华制药,Novartis( X8 i( h, o# R# _7 Y- y& y
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
p6 x* l% ~' p$ t$ P临床药:游离碱=1.1:1; w$ n- A2 O4 a
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。+ e+ O6 d! y% ^3 }% M3 y0 |
6 K! |) o% R! U& `2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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0 S/ M4 l9 Q) C# O* WIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.$ X+ U1 S: s/ O% E3 ?4 ?
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
4 p' c8 a3 m2 `0 V5 U& x& r2. 剂量和给药方法
- y" _/ {: z W- t6 PBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
( b ]: U4 U% K" t每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法/ O3 u5 I, h) @5 R
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
# @3 D! T; E& w; a+ [! k 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
- M1 P2 Q. x" l+ { 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。( c9 \+ {( I% y% Z. A- h
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
+ `$ m' H- ]* ^" r(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
6 r# X/ I7 a! t, Y: y- E; P(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。3 {7 |. u. w+ ?0 D
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。2 _' I% a7 g% s' ~! p" n
注:易蒙停的使用
Y* k3 o8 n' m/ t8 z- j* V易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。8 d0 ?7 _& C/ H7 G3 L
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
; {. J. m2 b4 D6 {/ v, F U避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
0 \- k' v' ?- G E/ X5 N注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
$ [9 `1 P& x+ X' {2 o8 n% f) [1 Y其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
" ~8 P0 j: u5 ]6 A$ A- X' V; E, b/ g(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
2 c) |" f, e4 W# I" J(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
8 U1 f3 t) C# v- s6 x(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
- k) {( N5 L+ k0 H @$ t四磨汤口服液
9 P4 H$ { {7 ]& {4 `甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
: z' C% C" x: w" L0 E地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
" I+ s' {5 [2 T+ T, r9 ~( M乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
/ M. w" @$ L' A W1 Z9 @(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
' H) ]+ D0 [9 |: D; w5 L J" H8 ](8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
1 y, h* d+ E4 I$ {" i: `+ _1 {, n(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
- C8 N* B6 R: I: `. Y' ], T心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。# r) g' y+ w) `7 A6 n7 g$ B
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。2 \; c8 q9 F% V
4 背景:
+ `# l8 }- e9 ^# m克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.# i$ {# I1 K3 t/ T
方法:
! z3 Y( p5 h0 I; B. \+ W" d对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。5 `% B3 F+ P3 L. j# Z+ k/ \
小组结果:% x' i1 c1 M0 E* q* m; n
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。' x& H( C% w& U" P3 o
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
; j, [# S' k0 O) M5 NB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
2 P$ `% G- T. @6 ?1 ~结论:1 Y5 X% F! X: u a% R; z
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702960 E: P& N" O! G$ g
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors. a" T1 i5 s0 L. V
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full4 t# }# Z, I, }
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。; |$ l% Q: ]* K5 h" y0 Y
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
) @2 T4 i v' chttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
! s# `5 H+ w6 G& v(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
0 c* m% n( r5 [# s4 |http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265 f8 w3 Z8 y @# P# e
5.病人身体要求
7 x5 S; s& J- \9 A$ M$ [(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。1 K ^+ h* Y: @& _
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。6 l1 z7 I7 i4 I* Y
(3)血小板≥100,000/μL。
# N | v5 U. u# ]6 Z(4)血红蛋白≥9克/升。- t! |1 m$ T9 G w. e G
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
1 G) I% T5 X: e+ _7 m! @(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
: D4 }; ?' I- I) a7 j(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
) R6 P X& G2 N+ M9 z# {! O! z(8)能够正常吞咽药物。 q- H) J- O {
6.适应对象& |: P9 o# Q N7 k7 x
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
: J5 {) x+ `/ C' X一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
5 `7 m' y& _8 T( }Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
8 i& q+ ?3 j) y$ L1 m$ Y0 Ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
( A, ~, i) s( D5 A0 O( b4 T F 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。, d1 ]; y0 e! l$ c2 ^
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
4 ?% A( Q9 e" l4 E2 Ghttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
# m5 Z) n t/ j* m4 n+ j& } 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,* x6 R8 H& n0 L/ ]. b# K* x
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
. A0 w. y% J" DPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
- H/ g( A; m# p4 f1 ~+ W# dhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB1 j7 A- Z; _5 z$ M6 Y1 y6 G! B
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。- r4 _7 l$ }/ v' s- T
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。7 h4 W# t9 q, O9 \( u$ J% C
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
! z4 v4 V/ U! H2 QTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.# ]# |/ C3 x+ \! o+ i
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204747 H' j6 s# g4 o% x- Y, k% L# d/ |
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
6 E0 e6 o$ x- x4 X8 a(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。! t# `0 C' J3 }: C% @
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。' q- G0 A/ K9 [) e/ K
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% T' [7 w9 D( gBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 $ y/ H# [' g) ?8 R7 K
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