PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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# V# u. x, w5 M1 ~# |" s K老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 1 }2 D9 H( n9 T8 `) o% v# Z5 G
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+ E1 K( ^, ?7 w8 p% u PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
# i5 C, y* v1 W& W: K& x; B1.简介
5 y! w1 s) Z/ o8 D8 ?1 o. I英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
* r( \% M7 e$ W/ Y9 K+ B% i5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
+ c) N) N P" A0 F中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺5 q8 O0 F- q+ i( g" n5 f
分子量:410.4
) x3 X4 u) ^) U' f, O研发药厂:诺华制药,Novartis
- N0 c3 ]7 T$ Y+ q临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
& f5 C( Q" _5 F1 \. S临床药:游离碱=1.1:19 d8 M: h' f% M# [ w& B5 m
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。 Q. b& p9 Z3 h6 Z [1 X6 h
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) - J0 I! r: i& ^' K( K7 m0 {' h2 V
6 f2 n( p3 W. W8 J: r! a4 aIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
0 w4 ~1 r- K) O: Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813" ?" M i- P+ I: Q0 H6 [8 \! ], k
2. 剂量和给药方法
0 a4 s! F; { w5 b: T& f0 X/ DBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
6 N9 @/ ?* B6 D6 H8 x4 ?2 u每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。2 N" E3 T$ H# r& y
* K' u3 ~8 _6 [ 3 副作用和处理方法/ G# X3 K# I3 M6 F( s, Z) o: Z, Q
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
+ ]) g7 I4 ?3 [$ V0 F 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。: ]/ v/ Q) L/ s3 E' o
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
7 E* j2 n6 b3 L& Z$ I$ y, q 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
/ u' s/ {7 O @! }" l9 @(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。( c+ \ X8 ]% j- |$ B8 q6 h% \9 q! ~
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
% D6 @' L# b+ w(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。 [0 V) E) p& i b+ F
注:易蒙停的使用6 D7 [# r2 m4 [/ m( e
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
0 v8 o- m, U7 p* U: M& g若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
0 T1 k5 U' p6 n- k1 S$ D4 N避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。6 r% L5 `: Z; G; ]& H/ E$ E
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
/ A* ?( M- A8 y/ y其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
: L) Z/ j3 u6 Y5 Z: T(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。- Q8 N* Y! N. r' J9 B4 s' ~% c
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
8 M0 F q+ |2 D! O' K# a(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
9 d0 ^% B: H: Y, E& x& N四磨汤口服液, p: A* n0 [ q P
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。, `" ?/ ~! t8 W: }. n$ Q: o
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
+ t' m1 {. p% v乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
: f# I( o1 u6 l2 T7 Y/ S(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
* D5 V7 T7 a8 \2 ~(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。" z/ T1 y' x9 j8 _0 H
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。% R% Q7 z# D% m8 N1 {) U5 C
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
9 M* i! @3 G( b g* c+ Z* a5 a药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
7 R1 l3 y5 y( l; a1 z4 C( b4 背景:
- `% ~1 n |9 c/ C. x; ~0 p克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
7 f" d( X7 u+ u9 ]方法:
- X1 F6 K$ M4 {$ d对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
2 Q- o( D6 m9 }0 k# D/ M小组结果:
: T+ x3 l% C4 R4 R" @ ?. j15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
+ P! k: {5 K9 w1 q2 a9 G最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
2 I; \. ]6 O4 x' [; TB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
1 \) M/ S P! a0 q结论:
# G6 _+ s, C, R" n6 ?) f9 A' y( w联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296$ E1 G- @. U$ H: Y
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
; z# N4 @9 o5 |+ W: G$ nhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
8 J I# B- z6 A, y/ W一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
+ b& [/ n* D, j2 R4 e; S(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. Q0 v& q1 |" M% E- X7 \
http://clinicaltrials.gov/show/NCT012974911 h, R$ G* l) `4 G5 X- a* G" i9 P: d
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib0 Q2 c s, p4 ^# ^& d! ?$ Y1 @# x. B
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
9 p0 d! b. J7 i2 E6 { l5.病人身体要求- |" j6 Q2 U, J* |
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。5 Z# Q1 {3 w( g& {2 l
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
. L* j% Y$ E5 ]3 q(3)血小板≥100,000/μL。
+ p2 b" n5 @9 t/ X# r- }; m3 a(4)血红蛋白≥9克/升。
( H; v! P% S" |0 C4 V(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
' H' M) p3 D/ i# s1 G' L0 ~(6)电解质水平(钾、镁等)正常。' {2 {9 O5 c. g+ w0 |
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
2 `' u! @; R ]9 e3 `0 n9 b(8)能够正常吞咽药物。0 n6 g0 E& m$ m1 m8 O* S
6.适应对象
- I, O- \2 c+ T(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
5 q5 k( O% Y# @2 t% c: m9 }一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
- S. Q* U& z( {, c. m3 }7 a) A. oCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
% s6 k- B1 @0 z4 j, j L1 ]# J9 shttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352314 N( k3 S$ d2 L5 S
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
* b, v/ {, P3 J. d( e3 q(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
- C9 p' B( g' @http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614% I j% J7 B8 O4 y0 @0 ~1 F5 Z3 m
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
1 {+ P. X/ A" F+ }( W. N7 c该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
* i" a8 g4 @0 a+ P+ bPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
4 f7 g0 \( t; C0 D1 w% ihttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB6 `: z% f, `" V$ K/ I0 O- I% Q8 ?
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
7 O) B' d" x) T' M5 `9 Q. O(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。: Z. Q" o! _3 E+ a. c
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。$ J V; i0 t" Z" J: b5 O
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
% i A0 M2 R2 z& L3 [, o _http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
]% k5 V4 n! |4 ^+ F; qhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/0 Q6 E9 M g! U& a2 o7 g
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。1 c; ^% ^; ?( Z( q4 N
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。5 l7 [# h2 Z+ u+ m m" P; v
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 ; i/ n& y' |( D0 [0 g
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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