PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明$ }3 a( N& a; a0 `2 U
1.简介
; V" [ v2 k5 v, X8 U& O5 B" h英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
( {2 q8 a9 D$ o9 k5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
2 b$ s- {5 }* |/ e8 h中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
0 N0 L5 P; k6 \' @分子量:410.4
5 Q; G A7 B/ C$ a. J! z$ J研发药厂:诺华制药,Novartis* Z, F! F2 e1 u' `; t5 D2 p' q9 S
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9- v* b3 a# g }1 i
临床药:游离碱=1.1:1
2 s' r* ^* B$ p$ N; N# V! d TPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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! `2 S: q9 K$ s2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) , t- b& q1 o7 y
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
* \' _, c8 o( s! whttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
0 ]; [3 J; U, Z+ c9 c" n2 T2. 剂量和给药方法
7 Q5 r ~- X8 t h# WBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。+ p! i0 h$ d) ]9 X
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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$ }; l! y- F& t% P' V- |9 q3 y 3 副作用和处理方法 z; v2 U% |5 Z$ I. |, e
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
, B6 ^9 [* T" q" {$ b 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
0 L) k. `1 e) e* [- w 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
# G5 n X! ?$ ~3 p2 ] l 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
& d; |4 R6 H2 Q3 p! W) m* Q! C(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
1 r0 W" F( H- k/ F% a: N(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
, V! ]3 R: ]" R- A2 G% B( U/ _! |$ x6 L% N(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。; U& f2 l6 E, ]3 S
注:易蒙停的使用. d. O6 g: t z5 u
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。4 E4 v$ r+ H# ^7 C6 R
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
0 o' Q4 V. Y9 o' s V( Y避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。! K0 Y4 J9 a. w4 q4 P$ d* r
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
j4 B' E0 s Q0 U3 I6 j其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
/ ]: V8 S4 m% L(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
, B( Z2 _' G' l/ Q( o5 r4 r(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
9 o# D- d9 O9 b( Y6 q# I7 v(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。! U0 V P0 o8 r* E/ ^& N
四磨汤口服液 n4 F% _! S7 |" p" E, t% m
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。# ?3 f; Z1 C$ M% e
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。( @ Y# C' n! R# I3 j* `2 M+ x6 ]
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。7 v1 V% u8 X2 G' `' l
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。5 N L6 ]& o) ]
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
9 {2 q/ C! Z- H# i(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
9 v$ o1 @# |3 K( a% H# X3 x) B心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
4 D, e6 v! ]0 b5 S9 Z2 f% N药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。, C% L7 \3 q( t& B: p
4 背景:
1 T( W* Y* s7 G* U8 b. _克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
# o0 q) V9 E1 o/ q5 W方法:% o: _/ w% Y$ M: p; F
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
/ G; ]5 U, ^8 \9 M' {小组结果:8 w0 f. f5 u$ L3 _" }1 i
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。* [, }0 P4 p3 A0 z
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.! P; V# W9 U/ {) _! U3 w o6 e
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。5 C/ q& M( U/ M+ e- n! X8 R
结论:3 ~" J. f$ t3 I) ?, A
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296+ l1 x: L' x* f
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
8 s; r( H/ `& }5 [0 Whttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
9 H, F( j7 J$ B) ~; {- X一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
3 s- ]. e5 D% G: x# w(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer, e+ a; A) x/ R
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
8 M( M/ X" c6 c! L" j0 z(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
, ^* O- p$ _8 ?" Yhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265 ^' X6 }7 N) z4 R. [
5.病人身体要求
- P: M. j# C! C4 I) t( E(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
8 Q2 M' S5 D; I& c& H(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
1 e- P9 n: s& ^" I! o% j(3)血小板≥100,000/μL。* J7 }0 \7 \# Z# k
(4)血红蛋白≥9克/升。
" Y/ f% L% o1 N' K. ~7 T r7 l6 r(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
3 c7 }1 |0 R- X# ]; ^- C; n; @- z' X(6)电解质水平(钾、镁等)正常。8 j" ?. H i, N' j' \
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
( q: N" x. ~- E+ b b(8)能够正常吞咽药物。% k, f$ T0 K# G6 w) Y$ J
6.适应对象6 }9 v/ b9 G6 `
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
! v% \, ]) }4 @一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
9 B7 ]+ @$ J) G: z+ ?Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.5 @1 P- E; D4 v# T0 E
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231) k, p3 ^* e+ u7 v, {+ f
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。9 u8 n" y$ c, u0 W2 K/ k& |4 p
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
5 b8 v' i f, f4 \- m# b) y# Mhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
/ f/ F/ G6 @: G 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,% W% H1 \: }0 S3 V. v
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。4 U" A9 y% `/ C
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
5 z& D, I5 n: t6 E. V, M0 ihttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB; E, |. J p( Y" t' ], p; |( R4 A& V$ M
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。6 S$ r' v/ W2 p1 [ j: k4 q
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
! n' [2 x" h- r9 p! @, c" A; h' v JEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
! L+ O& B. R0 r1 H5 H$ QTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer." L, x2 i( a4 E! T9 N" r/ w7 O
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
- M& A7 `- g% f) M. nhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/% E: N4 G8 Y \; N
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。1 K- J" S3 O% v+ j" N4 i# B, ^
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 3 N8 u, Y0 O. F
' V+ b, n6 [) S+ O* f8 j4 Z- i本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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