【文献回顾】EGFR突变合并ALK重排的肺腺癌比预期的更多, p+ |5 m$ e; @' W1 l
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2015-02-09肿瘤资讯+ m+ l$ ]. x% C5 {) I
——病例报道和在同一肿瘤细胞中证实基因改变的文献回顾
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* `+ ]0 q$ q5 d; u( c$ _3 } q& N前言：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排通常被认为是互相排斥的，然而对于ALK抑制剂克唑替尼的继发耐药来说，ALK重排肿瘤中EGFR激活是一个重要的机制 。本文报道了一例原发和复发肿瘤中都存在EGFR突变（L858R）和ALK重排的肺腺癌病例。: ?. I% E+ Q" ^3 @# m+ _8 o- K6 M$ V# {
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& f; L7 E4 C; i1 m" t, d7 K包括我们报道的病例，18例EGFR合并ALK基因改变的患者接受了一线EGFR TKI治疗，其中13例获得了部分缓解（72%），而10例给予了克唑替尼（7例作为二线治疗，3例作为三线或四线）治疗，其中7例（70%）获得了部分缓解。更具体的说，2名给予了EGFR TKI治疗出现临床上治疗失败和疾病稳定的患者改用克唑替尼治疗后都获得了良好的临床疗效。
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表1：EGFR突变合并ALK重排的非小细胞肺癌患者的临床病理特征。表1总结了之前病例报道中与临床病理最相关的分子特征 。绝大多数是肺腺癌（36例） 发生在晚期的不吸烟者中，无性别差异，且主要为亚裔患者（28例）。对于EGFR突变，22例存在经典的基因缺失，以及2例在第19外显子上的罕见改变（K757和A767-_ V769dupASV），16例在第21外显子上发现错义突变（(13例L858R, 1例L8682 和 861各一)，1例在第20外显子上发生插入和1例存在L858R+T790M双突变。根据Sasaki et al. [3]和Yang et al. [13]，我们使用EGFR突变特异性抗体在连续切片上的相同肿瘤细胞中发现EGFR和ALK融合蛋白的IHC表达。值得注意的是，这些EGFR/ALK双阳性的非小细胞肺癌似乎显示出不同治疗方案联合治疗的优势，Yang et al. [13] 初步证明了EGFR或ALK的蛋白磷酸化可用于决定合适的时机是采取EGFR TKIs，还是克唑替尼的靶向治疗。5 F3 A% O! B9 [- L! q" X7 G; k
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* d1 ]2 A$ l+ q+ K图1：EGFR第21外显子上存在突变（L858R）（B，电泳）的肺腺癌（A，苏木素─伊红染色），存在基因重排的ALK蛋白强表达（C, D5F3克隆，免疫组化）被分离的红绿探针（D, 分裂的FISH试验）及L858R EGFR突变特异性抗体（E，43B2克隆，免疫组织化学）的表达所证实。接受克唑替尼（F，克唑替尼之前的CT扫描和G，3个月治疗之后的CT扫描）治疗3个月后的部分缓解。
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9 A" I, s5 Z) Q. L! j' K4 @支气管活检证实为TTF-1阳性的肺腺癌，且为与之前活检相同的腺泡型（Fig. 1A）。肿瘤细胞在第21外显子上均存在相同的EGFR突变（L858R）（Fig. 1B），但令人吃惊的是在IHC中显示出ALK蛋白的强表达（ALK-1 和D5F3克隆，Ventana）（Fig. 1C）。FISH也证实了ALK重排（Fig. 1D）。此外，采用EGFR 21外显子上L858R突变特异性单克隆抗体（43B2克隆）检测2次活检组织均显示为强表达（Fig. 1E），但采用EGFR19外显子突变delE746A750的特异性单克隆抗体（6B6克隆）染色均为阴性。3个月后，观察到明显的血清肿瘤标记物的水平下降（CEA水平从405 ng/ml降到18 ng/ml；CA从491 U/ml降到14 U/ml），以及CT扫描显示了部分缓解（Fig. 1F 和G）。在最终的随访（2014年7月）中，此患者仍无症状，肺结节减少，处于临床缓解，并继续接受克唑替尼治疗。
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& u( l# x6 E" j' s. n3 J图2： 在EGFR突变合并ALK重排的非小细胞肺癌肿瘤细胞中，EGFR 或ALK基因改变激活肿瘤驱动的可能机制。肿瘤细胞可能有不同的克隆，单个基因的改变（左图）或同一肿瘤细胞中两种基因均发生改变，并在此病的不同阶段，不同的单个肿瘤驱动基因会显示出优势。（右图）。此研究强调了EGFR 突变和ALK重排可能在相同的肿瘤细胞而不是在不同的肿瘤克隆中共存。
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专家简介：
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周彩存教授：上海市肺科医院肿瘤科主任，临床药理机构副主任，教授，医学博士，博士生导师。同济大学医学院肿瘤研究所所长，肿瘤学系主任。中国抗癌协会肺癌专业委员会常委，CSCO执委，上海市抗癌协会理事，上海市肺科学会和肿瘤学会委员。ASCO会员；国际肺癌研究联合会教育委员会委员，《Lung Cancer》副主编、《Translational Lung Cancer Research》主编、《中国肺癌杂志》、《中国癌症杂志》、《癌症》等杂志编委。近年主持或承担国家863，国家自然科学基金，上海抗科委重大攻关课题多项；主要从事肺癌早期诊断、综合治疗、靶向治疗和个体化治疗，肿瘤的分子显像，噬菌体疫苗。在国内外刊物上发表论文300余篇，其中SCI收录论文60篇，申请国家发明专利5项。获上海市医学成果一等奖，中华医院成果二等奖各一项。
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肺腺癌患者EGFR突变合并ALK重排是一个非常有趣的临床问题。随着EGFR和ALK等驱动基因检测的普及，发现一个肺癌肿瘤可能存在两个或多个驱动基因，该现象以前较少见，目前也并不多见，发在率在3%左右。7 [7 Z3 Z# k$ S9 n' \
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本文报道了一例EGFR突变合并ALK重排肺腺癌患者的诊疗过程，并进行了文献综述。发现EGFR突变和ALK重排的18例一线予以EGFR TKI患者中13例（72%）获得了PR，其有效率非常高，10例二线或多线予以克唑替尼治疗的患者中有7例（70%）获得缓解，对临床有很好的指导价值。临床中可以尝试不同的靶向药物（EGFR TKI和克唑替尼等）。然而，这种方法只有在尝试后才知道哪种靶向治疗药物有效。
1 @3 z' z+ p) t8 J, z; |4 G目前，一些大的肺癌中心已开始通过免疫组化检测EGFR和ALK下游信号通路以明确哪条驱动基因信号通路在发挥驱动作用，从而选择相应的靶向治疗药物，这样可以使临床治疗更加精确。 |
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