ALK抑制剂比较. _/ x/ p* T# {/ W q% F
1、基本信息
" ]" X5 [0 D W% y& U* m/ Q4 O药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市+ f, v! Z1 H( ?: {9 M! H
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
) i; f) R0 g+ }+ y# h- W5 rAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
. u) ^/ s" p3 ]$ v- Z% `Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
$ B+ W9 ^! [$ d' PAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
+ j9 G7 f) V6 \3 U5 @% A( FPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
! X+ H6 A5 p6 ]) R2 y/ D2、有效率比较) s& F% W) Y/ H' ]+ A/ F
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
: P& Q h0 d- M' x( JCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）' @% e/ _$ ?# c: T/ `
61%（N= 190） 9.8月0 [+ _; Z8 {1 R; C4 F) s
11.2月 无7 ]. h! l: C* j3 `; j1 I! k
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强; ^. E) P2 N% w+ |$ i* h* z7 H
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
% {& O4 [( a& S+ N3 ^+ MAlectinib/CH5424802 ALK阳性
* E' B# l. f6 ^8 CCrizotinib耐药: o$ f$ ?; b0 }' z
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
/ T* g/ ?* v. B- V/ _: K54.5%（N= 47）
! ]$ N! e3 T$ G7 _3 t0 O A/ _( x59.5%（N= 37） 12月0 n5 O- H6 G9 |0 S7 a! {
>4月
$ |# n5 r0 E* u3 D/ D7 w5月 强' V+ l: S. ^% }4 h) R
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强: k l( H4 e p
注：
, U% d) y+ L4 h0 }8 s y一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
& s5 X/ i- ?+ o' b. ^6 W2 U) e% Q
9 l$ P& }! \6 t" y* w0 \, Z9 L. U. l6 z
& v5 i. X0 U, e" _4 e+ K% N% l" B- d6 a% h
' Y8 n) C2 m6 U8 { 1 q; P+ Z0 s" m$ f5 w
3、副作用比较* O- t2 X& _: h0 N- x9 `: F O
（1）Crizotinib/克唑替尼
9 s9 T$ |* D9 B) }% O在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。) o+ d* h' n$ T7 F. l+ |
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
& I2 j0 }5 C+ D! W' o临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
& I8 V% W- }/ ~+ s# C* U（2）AP26113, l8 U, t& ]' w9 s5 H5 x) C
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。& c* [, n0 ?% I9 G# Z0 N# Z, y
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
1 O- B6 G/ \, K F2 N& |, {1 p26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
4 q: B* N' Y* [- x# A6 y（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼1 A" @9 j/ ^2 E' X2 l
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。7 S1 }9 h, z, A; I _) D% O' D2 }$ z
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
: H4 U; _/ q/ [ 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。: j( c% x' O' b& @6 ^: F
（4）Alectinib/CH5424802! W4 ~; r$ W( A2 b
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。, f" p1 Y8 O( Q* P z" ~, N
（5）PF-06463922- T- f* D3 `2 u: d
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。" ?# A, z( |0 M" o8 h+ w+ ~
4、ALK耐药情况
: I2 z) Q8 |. _
% w+ j( d8 E4 G$ m, _2 c) f$ Q1 b$ Q/ e4 @4 r% g
" H+ {9 a [2 A( F7 w! ?3 B
+ E# m+ |5 J( w! L+ M4 X0 [8 q) [; ] t& h+ r3 }
( E+ }+ J/ h7 ^
$ `2 Q5 M6 a5 h0 [5 k
( O9 r8 R% S( A. V2 U
5、靶点比较* h9 ~1 f' Y& C0 y- c
& I' k8 E4 |5 i7 u# f# n
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639228 P' g- s9 }8 L* ~
L1196M（最常见） × √ √ √ √
- m* @$ }/ ?5 u4 e( V& o) I& pG1269A（较常见） × √ √ √ √
X1 V8 [+ j, ]+ l$ }S1206Y × √ √ √ √, I- v+ F, | t% P1 p( W
G1202R × √ × × √& |0 r3 {; O; J' o
1151Tins × × × √ √
7 D! m" v+ D ~( n$ z/ P5 ~7 sL1152R × √ × √ √, Z5 O# s5 d. a* n4 M5 v7 O" ?% _
C1156Y × √ √ √ √
/ `7 ` @' U5 ]$ g! n; _0 @. YF1174L √ √ √ √ √* `, C5 a' w. z6 [9 A
I1171T × √ √ × 缺数据1 i9 a9 W, j4 F k
V1180L × √ √ × 缺数据
6 u. @+ t5 Q7 a. R. L" MROS1耐药 ( ]0 Z+ ]. j- T T
G2032R × × × √ √
' d8 \2 `/ E5 K
( o# X8 q5 W/ N5 I! _/ ]+ b5 D) l* w# X
6、使用顺序（仅供参考）# s% W" P7 G+ ?" y" O
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
" B9 f9 V1 ~5 [6 e. S 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。3 F \0 ~5 H: E* G6 c' I# l8 ^% ]
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
. G3 v0 ~- P# v9 q7 J7、小结
( W& Q2 x8 y1 A5 ]) Y z 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
5 w. Y% A7 l" c+ p! FCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
3 V3 n; @5 W2 t- c6 |6 c* WAP26113 **** **** ** ****
: d3 ^7 \ @) k }Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
5 C3 |. Y( w, X SAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
8 Q" A9 @, p; rPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
+ o; G) P/ a0 B4 C8 X$ l3 i |
显身卡
