本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 5 @: o0 Z- ]" O) e, v7 B) f* R
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
1 r% T/ g; R3 R! o. a1简介
6 D) M+ S9 w% i/ `! i达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。( Z Q4 X! D. ?8 L$ R, z: M
1.1分子结构式0 n8 k$ F9 @; f
. R: m) u6 B( c J% J1.2分子量488.0
$ x% u$ `, r: J$ T1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O% |! H d! m, _# c6 L8 G2 r
1.4临床药形态 游离碱
8 W" j' p& i# x j3 I1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）& w$ t6 D7 o% A2 g+ B5 D w
2剂量和给药方法$ m9 O# M! Y3 n5 q6 Z! t
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
8 V6 q( c! K% v0 I! d1 Q" T" t3 药代动力学) n7 s: y6 ?5 o" P! x
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验0 L0 O4 b4 w% b/ o" G
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
) ?& U" R, Q( e7 W8 {! ghttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2, g: B/ ~% [4 m: M! p# ]
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
R1 b! C* r7 y: h% Thttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
" L. X8 O( X4 F; R2 x（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）$ s0 r/ v( A k" @% c" v3 r5 h4 ^
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=64 v. ?/ J; ?9 r* o
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）" x$ c4 |$ X/ X0 }
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
& s* ?& C; u6 `: E: v8 v6 H* b3 T（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors: w+ L5 ^. u0 {) k
（1期临床，已结束）9 T9 G3 ?5 u' A. q* v+ P" `: c
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16: Z7 S5 {7 m) h- T- }& o
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
$ C7 z7 g- N8 }. @- Nhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
0 g* u# M7 {1 P$ g2 P: W1 k" p（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）# N* x( w$ \1 m7 u9 a* r6 F8 L
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
+ T; i# d- L. N# Z- z, d& `$ `( I5 副作用和处理
# M' F. _9 a' l6 v% z `. C% R5.1 副作用( k0 X$ }, M+ h6 d
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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. d3 D1 T% V8 `- E5 ^' u# L0 p3 t
. z* B) F( y( O! R1 C3 o9 S5.2副作用处理
1 B: J9 \% i r0 y, q$ X8 t（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。/ z; t4 ^, M5 z; ?$ i1 n! a
注：易蒙停的使用
: \ j9 J- N7 M+ F( E: u易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。, i( I# a! X" A, b
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。, }$ X2 ]; ]/ M. _. P6 i% m
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。% j1 m7 f+ O3 |9 ~8 E: f
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。, t4 s% R, [, v6 n
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
2 m" m6 f; | a7 B（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。; H6 ]6 @& _3 {& Y
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
/ g/ w) A8 U5 D/ h（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。$ P1 t+ @7 z/ g& ]! q( m+ A
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
9 G% ~) G0 j U; B* a% [ @保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。$ ~! `$ A. ], w/ V: o
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。 f4 h% V- Z0 x" b3 ~5 r3 V
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。 c; b1 B6 o2 e1 r6 `6 v
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。3 ]. [0 x W2 T, B/ G" t: Z5 ^
（7）便秘：火龙果、杜密克等。/ R% _. {5 R# Z/ z7 F
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。" ?( [5 d2 I9 c0 F# Z
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
# ~4 ~# r: i8 p（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
" v I K: p5 E1 @3 y/ }（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
6 u+ B6 x2 p8 n4 ?+ _! N（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
: {7 i8 H- b5 u" S$ N+ b7 W$ { ~+ Q（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。0 Y- {& I# S& E' N. P9 J
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
4 m8 Y0 Q2 q. u3 P O* U（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
+ }+ H, f) U! g$ G6 F3 n( Y4 t) X6药物相互作用3 |$ @4 |- U1 o7 m3 \" s
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。6 N! b! @8 m# v4 q6 o+ w
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：8 g3 S/ {. E8 d u
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
2 `3 k& o& J& o6 i6 }+ s2 P强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：, _4 c3 e5 U! Q" m9 p% h
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
- f! ]+ A( s! n( c, o7 临床有效率
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