小细胞肺癌治疗的最新进展

作者：张潇潇

小细胞肺癌与非小细胞肺癌虽然同为肺癌，但不论从病理诊断还是治疗方式上都可以说是大相径庭。很长一段时间以来，小细胞肺癌治疗除了放化疗之外，缺乏有效的治疗方式，尤其是三线及后线治疗。

近期这种局面是否有所改善呢？今天为大家介绍一下最新的、值得关注的小细胞肺癌研究进展。

安罗替尼——ALTER1202 研究

安罗替尼，一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对PDGF-R（血小板衍生生长因子受体）和FGFR（成纤维细胞生长因子受体）通路以及VEGFR-2（血管内皮细胞生长因子受体）、c-kit受体表现出了较强的抑制作用，也就是说安罗替尼对于肿瘤血管生成的通路具有抑制作用，属于抗血管生成药。

国家药品监督管理局批准盐酸安罗替尼用于进展或复发的 SCLC 患者的三线治疗，基于ALTER1202这项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅱ期研究。

与安慰剂相比，安罗替尼在三线及后线治疗的SCLC患者的中位PFS为4.1个月（安慰剂组0.7个月）， 中位OS为7.3个月（安慰剂组4.9个月），DCR达到71.6%（安慰剂组13.2%）。

在3个月内复发亚组的分析中发现，对于短期复发的SCLC患者，安罗替尼同样可以获得PFS和OS的改善；

在肝转移亚组中，安罗替尼治疗肝转移SCLC患者的PFS为1.84个月（安慰剂组0.71个月），OS为3.92个月（安慰剂组1.91个月）。此外，对于胸膜转移或脑转移的后线治疗中，安罗替尼组也取得了具有统计学意义的PFS收益；

其中≥3级治疗相关不良事件的发生率分别为35.8%（安罗替尼治疗组）和15.4%（安慰剂组）（P=0.031）。

另一项纳入 45 例患者的II 期临床试验，进一步研究了安罗替尼治疗复发性小细胞肺癌（S的有效性和安全性。中位PFS为4.1个月，中位OS为6.1个月。其中局限期亚组的OS明显长于广泛期亚组（P=0.02）。DCR 为 67%，ORR为11%。

最常见的不良事件是高血压（13%），通过降压药物可以达到良好的控制。

度伐利尤单抗联合化疗——CASPIAN研究

CASPIAN研究是一项有关度伐利尤单抗（Durvalumab，I药）、Tremelimumab（CTLA-4抑制剂）联合EP方案（依托泊苷联合卡铂或顺铂）一线治疗ES-SCLC的全球、随机、开放标签、多中心、Ⅲ期临床试验。

入组患者随机1:1:1分配成三组：度伐利尤单抗+EP组、EP组、度伐利尤单抗+Tremelimumab+EP组。

在2021年ESMO大会上公布的最新数据显示，度伐利尤单抗+EP组与EP组对比，中位OS为12.9个月 vs 10.5个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%，免疫+化疗的长期生存率获益优势明显，这要归功于免疫治疗的拖尾效应。

CASPIAN研究的既往数据如下：

可见度伐利尤单抗+EP方案能够为ES-SCLC患者带来显著的长期收益，而严重不良反应的发生率与单纯化疗方案接近，耐受性良好。

CASPIAN研究共入组805例一线治疗的ES-SCLC患者，其中123例是中国患者，度伐利尤单抗是第一个证实在中国SCLC人群中可获益的PD-L1抑制剂。

基于CASPIAN研究，国家药品监督管理局批准度伐利尤单抗+EP方案一线治疗ES-SCLC成人患者。

双特异性DLL3靶向T细胞结合剂AMG 757

DLL3的表达，抑制Notch信号活性，影响神经内分泌分化和SCLC的发生。在76-88%的SCLC肿瘤组织中DLL3阳性肿瘤细胞＞1%，32-67%的肿瘤组织中DLL3阳性肿瘤细胞≥50%，而在正常成人组织中很少或不存在表达。

AMG757一方面通过DLL3在SCLC中的特异性表达靶向肿瘤细胞，一方面通过CD3抗体识别T细胞，将自身作为桥梁将肿瘤细胞与T细胞连接起来，这就是双特异性T细胞结合剂的作用机制。

2021ELCC报道了一项多中心、非盲、I期研究，纳入52例复发/难治性SCLC患者，目的是研究AMG575的安全性以及II期推荐剂量。

结果显示， ORR为14%，DCR为37%，中位DOR为6.2个月，其中DLL3高表达患者的ORR更高，达到38%。

≥3级治疗相关不良事件（AE）发生率为23%，1例为细胞因子释放综合征（CRS）。

报道时并没有达到AMG 757最大耐受剂量，因此研究还将继续。AMG757虽然还只是I期阶段，但对于DLL3靶点治疗SCLC来说，是值得期待的突破。

总结

小细胞肺癌恶性程度高，侵袭性强，往往很快进入无法手术的广泛期。但由于驱动基因不明确、异质性强、耐药机制复杂等原因，治疗方式始终匮乏。好在随着免疫、靶向治疗的不断发展，除了本文所介绍的药物之外，还有越来越多的新设计新策略为小细胞肺癌铺路，为患者提供更多选择。