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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑
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Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine PLoS Med IF:13.585 , A) s& n' K/ f/ o0 Z2 A& p- J* X
文章概述/ s3 N: g! k8 B X- t
1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;) T$ ^3 `9 B1 }# A- t/ {
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;7 k: ?3 F! T/ h5 \
3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加;) w9 F2 L& g- e* p
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure
, r/ M0 M! @, D, d文章亮点
' k. K) ~# I4 ]8 `" Y3 B1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;
: c! o) u) n M) W3 {) V2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;: m5 |; E! n8 W( {: ~
3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;; {0 I' X& f* N+ Y0 Y
4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程+ Y! F& O) A/ c) l& S6 q
1.研究背景- S7 } n! y) i% T: u6 p7 \
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;1 x2 y) m0 O- p
2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知;* {+ \' z* r+ \4 C/ P
3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。& r$ g8 Z1 H/ H' {, T& c: R
2. 试验设计
% M$ Z! Q" M& `研究流程3 X. D4 |/ U: M
* l0 X1 ^5 o4 F, R, q# I1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B)1 `( t4 Z( X( ^3 Y" E
2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本+ w( S6 `# f" v* y
3. 试验结果分析8 T: f$ E' D, b1 C6 a8 S
患者临床获益比较1 e! R* N7 v6 C$ A" z
+ w: D/ V% ?' g3 @+ \2 h1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days
- q3 Z0 j7 F0 r2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6)
! M4 j% Z1 G8 U6 O不良反应汇总1 o( l% H( o! K% o3 X
: U; q: z7 Q+ R" J/ n9 t& {
1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%7 x# Q! \6 h9 { `+ ~1 b
2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%)
0 m# S3 n& B- l$ a) u1 A/ v2 Q3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
3 R" \* o# d+ @: \% q3 ~! I4. HER2阳性IBC突变频谱分析
1 h+ q; l1 a2 W I U( @22名患者疗前样本突变频谱分析9 a8 d; \+ @5 p Q/ Q
6 w- M% \0 p( w4 S, Z' S6 O
1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22) Y6 u2 R) ~# w8 ^* m
2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高8 S# E4 Z2 E* E- D3 p w
3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
Q& n+ ?: [) R; z: A& W
) t v F" r1 R! k1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域& A) }8 b' K4 p9 _6 k% E
2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升
' Y4 }9 a5 v( d a) ~3 T- ]9 ~5. 治疗过程中的克隆进化分析0 V, @4 y: T, Q
13对配对组织样本基因组分析- m+ N) t* a" ^9 Y" H
8 u9 j2 b0 `4 |* `: T9 A
1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
6 O0 L O& h1 p+ @2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
j3 i4 X0 O/ c9 U两种克隆进化模式- ~" o) `- G& d
" r3 C- v$ s5 YT1:疗前节点样本 T2:疗后节点样本 CCF:cancer cell fraction Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster)2 _6 \8 @) z) U3 L8 L
1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有
# o& S! j+ e2 u2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低
4 `- l6 ?3 t8 P0 Z" t4 b- s6. 讨论" b9 l5 \8 p( R/ b2 h, Z2 m/ v' K7 g3 y
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益! y& S8 {' k; B @
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征1 z+ G: R2 X5 q3 a8 v5 R- H2 o3 k
3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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