免疫细胞疗法 | NK细胞让乳腺癌细胞“无处可逃”

乳腺癌作为世界第一大妇科肿瘤，在中国每年新增病例约42万人，相当于每两分钟新增一例，并且有日益年轻化的趋势。随着近年来生物医药和精准医疗技术的进步，乳腺癌的治疗手段和生存率有了很大提高，但仍然面临病症复杂、易复发的问题。本文针对免疫细胞疗法在乳腺癌治疗中的应用进展，做了梳理和介绍。后续还将介绍这个新兴技术领域在卵巢癌治疗中的应用进展。
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PART.01
免疫细胞治疗乳腺癌的25年奇迹

, w- j& F7 S# R1 w$ a3 A. L" \正常人每天会产生大约五千个癌细胞，但绝大部分人不会因此得癌症，这要感谢我们的“健康卫士”：免疫细胞。这些免疫细胞时刻守卫着我们，高效地识别和消灭病原体和癌变细胞。反之，如果人体的免疫细胞变弱失去战斗力，癌症也就会“趁虚而入”了。

6 [" y  x  v+ @$ O8 Q我们所说的免疫细胞疗法就是利用人体自身免疫系统和细胞，通过培养和扩增、改造，恢复甚至大大增强其战斗力，不但可用来消除癌细胞、突变细胞，还可以激活和增强机体免疫力，控制癌细胞的转移和复发。

2021年，英国著名癌症研究专刊British Journal of Cancer Research刊登了一个免疫细胞疗法的跟踪研究。【1】 上世纪末，一位46岁的日本晚期乳腺癌患者，在进行根治性乳房切除术及多次放化疗无效后，体内出现了严重的免疫细胞耗尽现象，生命危在旦夕。作为人道主义治疗，医生批准她使用免疫细胞疗法，奇迹发生了。这位病人不仅重建了免疫系统功能，更令人惊喜的是，体内肿瘤标志物恢复到正常水平，病人也恢复到以前的日常活动水平。【1】

到2021年，即原发病灶切除手术25年后，患者已71岁，仍然保持着健康的身体状态。这也是目前报道过的文献中，采用化疗和免疫疗法后存活时间最长的转移性乳腺癌病例。

# E# J, t2 a+ k3 Q" M文献认为，相比于传统的手术、放化疗，免疫细胞疗法弥补了其“不完全、易转移、副作用大”的弊端，不仅可以有效消除癌细胞，也可以及时修复免疫系统，来抵御癌细胞的转移和复发，真正让癌症成为可以治愈的疾病。【1】
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PART.02
# U! L6 h) B7 M  H" k: NNK细胞在乳腺癌治疗中异军突起
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NK细胞又称自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞），是体内免疫细胞的一种。它无需激活就能直接、快速地清除外来异物，包括病毒、细菌、感染细胞、癌细胞、衰老细胞等，因此常被称作免疫细胞军团的“特警部队”。同时NK细胞还可以增强吞噬细胞的清理能力，协同作战。近年来，NK细胞疗法在乳腺癌的防治中异军突起，显示出巨大潜力。【2,3】
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" i; y& Z$ b( u4 F0 e( i4 n2 e乳腺癌约五分之一是HER2基因突变造成的，称为HER2阳性。[4] 这些患者体内会产生过多的HER2蛋白，导致癌细胞大量分裂，不断增长。HER2阳性乳腺癌有着侵袭性更强，生长速度更快，复发率高的特点。近年来的临床研究发现，通过NK细胞移植，可改善HER2阳性乳腺癌患者体内、尤其是病灶部位NK细胞数量及活性，能够有效提高患者的抗癌能力。【2,3,4】
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* h; M' k" R2 l* E& c4 @NK细胞不仅在疾病治疗上是精准杀敌的“特警部队”，在疾病预防与早期干预方面也是“全能战士”，参与机体的“防”、“治”、“修复”全过程。【2, 3】

) _. H, k$ k" O$ eNK细胞的职责贯穿在“防”、“治”、“修复”全过程：


1、免疫监视


0 J* j; a5 q" B, f! b2 cNK免疫细胞能高度识别、监视体内细胞病变，防止超敏反应，执行免疫监视和抗肿瘤的作用；

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- {6 U# V" r) {2、清除病原体


7 M% W9 Z  K/ d/ p* y! HNK免疫细胞具有抵抗外来的细菌和病毒的作用，在病毒感染时不需要抗原刺激，可以产生细胞因子，例如白细胞介素、干扰素等因子，对肿瘤的发生和感染起到一定的杀伤作用；
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3、抗衰老


免疫细胞可诱导老细胞凋亡，促进信息报产生，提升精力、体力、延缓衰老；


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4、杀伤肿瘤细胞
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NK细胞是机体重要的免疫细胞，可靶向性杀伤肿瘤细胞，是未来治疗肿瘤的体细胞；
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5、调节人体免疫功能
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. Y( x" T1 h+ w# J1 ?4 H" iNK细胞还可以调节人体免疫功能，防止产生免疫功能异常以及自身免疫性疾病。
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. t- [0 B4 y: [2 D; EPART.03
结   语

3 `, G% N) |. Q癌症虽然病因复杂，但是很多情况下与免疫功能下降有着密切联系。近年来免疫细胞疗法为癌症的治疗甚至预防和干预，开辟了一条新路。利用免疫细胞的重新激活、改造、再利用，可以从根子上消灭癌细胞，甚至让癌症成为可以治愈的疾病。对于健康人群来说，加强锻炼，注意饮食习惯，努力保持和提高自身免疫力，将是远离肿瘤君的最佳途径。
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0 F' y. j' `% z参考资料：
% Y( j2 g: E1 C4 Z/ F* H【1】Shindo G, Endo T, Miyamoto Y, et al. Long-term, 25-year Survival Following Surgery and Immune Cell Therapy Combined with Chemotherapy for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Case Report. British Journal of Cancer Research. 2021; 4:2.
# c% l# _3 f$ I# B" F' f【2】Myers, J.A., Miller, J.S. Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 18, 85–100 (2021).https://doi.org/10.1038/s41571-020-0426-7
【3】Laskowski, T.J., Biederstädt, A. & Rezvani, K. Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy. Nat Rev Cancer 22, 557–575 (2022). https://doi.org/10.1038/s41568-022-00491-0
- @! S. n: e, b* ^& |1 _3 W% I- b5 }【4】Waks AG, et al. Breast cancer treatment: A review. JAMA. 2019; doi:doi:10.1001/jama.2018.19323.
【5】Tang, Xiaofeng et al. Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial. Frontiers in immunology vol. 13 (2022), doi:10.3389/fimmu.2022.940577