本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 ; w8 ~* A. Z/ e3 |* l( E6 L9 J q
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心脏标志物的分类及临床应用咨询9 P/ Q5 ]( f& H# W0 o- q
一、概述
4 H8 q, [, A' S& D! d. g/ P(一)常见的心血管系统疾病5 l4 a4 n" n r4 Y1 o- ]& V
 1.冠心病
0 Z3 }4 q1 h$ m' r8 \# S" d) L 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
' V {( H# H7 L. f8 K j 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
8 [9 ~ N8 l7 _: {. A/ I 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。& ^$ r+ i" t; |/ `% B$ S3 f' L( E
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。4 E1 G7 }' I! z
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。; u- `' r1 t) a% a' j
 2.心肌疾病
" W+ k( ]$ d `# K 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
( X' K9 h- d9 X: |' p8 u6 H4 k 心肌病:心肌的扩张,纤维化等: I6 c7 n8 w, [: [) Z v: k. F
 3.心力衰竭
5 f( D8 l* d2 V' n k2 h5 _6 |; | 急性左心衰:肺水肿
( E2 t+ A6 H2 m+ e1 E3 ~ 慢性充血性心力衰竭1 G6 T% q: C. f- |0 M! ^4 X+ j
(二)心脏标志物的种类
. ~8 A0 Q( x$ y: u' B 反应心肌组织损伤的标志物
/ d- m5 L7 q/ U/ M+ D, ]: j% { 了解心脏功能的标志物
+ Q2 a1 W8 L) N8 e 心血管炎症疾病的标志物% [( Q7 }) P( b6 G
% x+ h+ \% P( h7 o8 b: h9 D二、心脏标志物及临床应用3 f* X8 |( D8 Q) g
 (一)反应心肌组织损伤的标志物
# D: K6 S0 q9 P+ p1、基本概念7 G, I, D' N9 }* X2 n8 _/ F+ b, {
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
/ w$ d, g1 d- i' _+ a Found only in tissue of interest, x5 ^0 }; A& J/ F
 High gradient allows early detection8 o5 ]- F& z. K6 \% b* N
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease" x ?# Z/ { c z, C
 心肌组织损伤标志物的定义+ ^ ?( l* Q" Y9 D
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。) @0 i! H$ K* q/ [1 W4 M" d
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
. \ p8 q6 v. M9 \" j7 o2、心肌损伤标志物的临床应用0 D' |4 B+ M6 H4 _
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
3 p! ~9 ^2 z1 P5 r1 O9 i AST(门冬氨酸转移酶):6 w7 E6 ]3 i! P8 n5 z5 u
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。( L1 d6 u9 ~- ~1 P1 O( D$ U
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
6 s4 F: C! H) y, u4 t: F" n, ^ LDH(乳酸脱氢酶):! d/ g6 K1 V0 i6 I' l; l, i H
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
$ `" z7 C; \- X1 y LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:" J% R x* C) i2 ], N
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
5 W+ F( \8 m3 V, j1 x' f ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。- M, B, |4 c/ A& z" |/ V* |" J
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:/ o: n" _* B% Y$ n
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。: l9 J% I) I' }! ^
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。" S' W# S/ R8 Y# ~% `7 }) Z
1 V7 O: w6 B- @ [# i# KⅠ、传统心肌酶谱的评价
- ]/ c) P! v, j$ u+ f9 w2 z CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB) t( S3 L* B3 T; {3 E$ s& R
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。' o* ?/ T+ O# y; y5 v
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
: z7 Z0 Q% D8 k: u7 ?9 `$ |CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
" p2 V% V4 \6 b9 d9 e3 E在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 8 y* \& d; r8 k% s. ]" m" v
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
J; Q# G( D6 c4 s6 f& J CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:+ Q) J3 ?* q4 c
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。" P( o5 \+ Z! _& f4 G. R% f# |
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
! K, Q! K: _8 e* f3 g# C0 Y ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
* |. D4 e: [& s) K) w9 c, PⅡ、肌红蛋白
8 O# }$ h& s- M' V7 N肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。, m2 M- b8 d" h# _
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
R r! Q& m& @+ M" VMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:1 C0 Y2 g' ]. Q- W9 U( _, v
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
4 f% W: K8 m' D$ e3 a②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。- c5 t: `' L1 D2 c6 M- A$ \
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位 R9 P: D5 H$ A2 K
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:. j, x K3 D$ |9 w) G4 d1 V
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。6 ^2 w9 S8 @' b) U; M% W
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
- \0 v7 n& l; N$ S4 z 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
+ \8 W e5 W5 W/ t& \& G4 T$ j cTnI、cTnT的优点:% y$ _, I7 u, T/ d4 i5 E2 m' v) ]
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
- ]2 h* t& x" e6 d8 G 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
6 J; j1 i6 a3 B1 G0 W 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
* c/ \8 M. w/ J+ `2 D 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。/ q# _$ b4 f! |. D5 P! p0 d) x
 cTnI、cTnT的缺点:* T3 g3 S- F7 I' D, c
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
. C( p. ~+ c" O* ?3 M 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 # t$ j* V2 N0 a6 u0 B6 \, M
Ⅳ、研究中的新标志物
3 T& _) y$ | G9 _5 a——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
9 x2 `0 E1 l' }0 N) ]FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 : Q; N9 E; N0 \; g% d; l
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。* Q: b6 F ^3 M! D5 p# Z) w
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。! d1 J& S& M: W$ R$ {
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) # E9 M, d; d/ H" Y: ^+ I
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
D& Z+ P5 p+ w2 y9 y& x生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
; A' E# [) ^4 _* K# p临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
$ B y) |/ p" V5 k( P% OⅣ、研究中的其它新标志物
7 T. Z h$ N/ m# D/ u1 f9 t5 \ 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
0 c J. K8 v, W3 x; n 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。$ o' M! H2 S3 _. [9 U$ n
2、心肌损伤标志物的临床应用
0 d& g% J( G0 } Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
3 a, O3 t8 R" _; b8 g9 G+ B" f/ ]! s ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
$ `+ O+ X' L' f2 w- X M$ L ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。1 I" n1 K) Y9 t2 ^
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死: C9 |4 u( R- D6 D& x, T
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
. x! p) P1 O! D9 H 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
) A @, D& G% w! Y' B: b ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。( D' x# d' H" f5 Y0 T) d7 D
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
% X7 _9 h/ q+ h8 s1 ?+ P 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
* z# m; E; |/ N2 |0 [8 j ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
4 F. Z0 m6 m% q(二)了解心脏功能的标志物
3 |: s0 a" }& [. F 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
6 o% N; V+ \( B# N& s1 ` 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
, A$ q5 W$ s- Z, w2 D7 G) t+ C 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 0 M( y: z4 O) Y9 B- f
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。6 M" J; J( }1 [5 } A
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。% N5 E8 {$ W) M2 n
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。2 E, A! W7 K3 T1 N- K* w' O5 f5 S) T
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
+ C$ J! L! ^9 c& c: R! r 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 ! N, h% N) M+ m! J! V# L. \; p
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 ( l/ }/ T$ }. d7 x
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:6 R) Y, ]5 m4 h; B1 k/ c+ Y: z( E
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。* @, e* _, Y9 c1 R1 } D3 `
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。4 q H, V# g1 J
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
: V1 b8 ?" l' D9 X2 L7 q9 M 临床应用注意:
/ T8 S4 z% @# }: s* ^9 r% n 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。3 J' v7 R. M8 f3 M% X5 Z$ z/ G
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 9 g S/ a. `# z# ?
(三)心血管炎症疾病的标志物
. M3 D+ `8 Z8 k; @8 d6 d$ b' Y7 d: T6 N 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。. h3 ]; J }4 k9 b% x
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
3 a5 d/ _2 \ i; t9 FCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
+ s* o; o! D+ t6 M# C 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
0 @& a( {4 L D$ w$ T% {! l CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;8 e7 G+ U/ s/ _( I) w/ e
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;3 n) O) q& M: \, Q
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。3 O; \4 V6 M) Q9 \* `0 L% n
超敏CRP(hs-CRP):
( n) F& E0 P$ Z& X. U5 S 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。, f# G1 X' s( l% C U9 Q9 S7 \# d
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。1 W* Z( l( h+ e! ^- J
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
/ h5 x |' R2 r) T$ [9 E 超敏CRP(hs-CRP):
; g$ u4 m3 ?* `' D5 h( g 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 " N4 ?' @( p/ Y) f
三、临床应用咨询+ [/ Z0 m8 W2 b* H! T5 f
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
8 n; N% M$ T- ]; T% G 技术的原因!) a9 u& k# [" b6 m# u
 临床意义的原因!
# E# M' {( C8 L1 t4 y 2、CKMB>CK?' ^' j! o E0 E0 T. Y
 技术的原因!# V M$ Y, w: Z A
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
8 L! J$ f. i* V& H: \ 总CK=CKMB+CKMM+CKBB 4 H, ]! H0 }* |. F% [
 CKMB=CK-B×2/ z5 m3 n3 i, [- q& b3 g E# ]
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
+ b- I1 Q: O+ z# @5 h5 f$ c 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量) b6 C0 V& x3 I5 A( T8 e+ R
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